胰岛素招架是2型糖尿病的发病基础badnews 国产，亦然多种代谢相关性疾病如臃肿、非乙醇性脂肪肝病等的共同病理基础，更是心血管疾病的危急要素之一。但当今肝脏胰岛素招架的发盼望制尚未透顶敷陈，真切琢磨肝脏胰岛素招架的分子机制关于胰岛素招架相关疾病的防治具有非常伏击的兴趣。

2023年12月21日，复旦大学基础医学院孟丹教育团队在《当然通信》（Nature Communications，IF 16.6）杂志在线发表了题为《BACH1在小鼠中调控肝脏胰岛素信号通路和葡萄糖稳态》（BACH1 Controls Hepatic Insulin Signaling and Glucose Homeostasis in Mice）的最新琢磨后果。这项使命标明靶向禁止肝脏BACH1概况显然改善高脂饮食喂养小鼠和db/db糖尿病小鼠的肝脏胰岛素明锐性，改善葡萄糖耐量和糖代谢的畸形以及肝脂肪变性。琢磨敷陈了BACH1算作胰岛素信号通路的负调控因子，在调控肝脏胰岛素明锐性和葡萄糖代谢中的伏击作用，为胰岛素招架相关疾病的防治提供了新的靶点。

转录因子BACH1（BTB and CNC homology 1）属于碱性亮氨酸拉链卵白家眷，曩昔存在于哺乳动物组织中，其禁止红细胞、巨噬细胞和脂肪细胞的分化【1-3】。孟丹教育琢磨团队前期围绕转录因子BACH1进行一系列的琢磨，阐明 BACH1通过调控表不雅遗传学修饰保管胚胎干细胞多能性【4】；BACH1激活内皮细胞炎症并促进动脉粥样硬化【5】；BACH1通过调控染色质敞开性影响血管平滑肌细胞表型转化，促进血管挫伤后腾达内膜增生【6】。然则，BACH1是否在胰岛素招架中推崇作用当今还不知道。

琢磨东说念主员发当代谢杂乱患者和非乙醇性脂肪肝患者的肝脏、高脂喂养小鼠、db/db和ob/ob糖尿病小鼠的肝脏、以及高糖高脂饮食小鼠的肝细胞和油酸惩办的小鼠肝细胞中BACH1抒发均显然上调。琢磨东说念主员还发现，在高脂饮食指引的小鼠胰岛素招架模子和db/db糖尿病小鼠中，肝细胞特异性敲除BACH1可显耀改善小鼠的肝重加多、葡萄糖耐量和胰岛素明锐性下落、糖原储存才调下落等表型，裁汰小鼠血糖，并禁止糖异生相关基因的抒发；同期加多高脂饮食喂养的小鼠肝脏中胰岛素刺激的胰岛素受体β（IR-β），卵白激酶B（AKT），糖原合成酶激酶-3（GSK-3β）和东说念主叉头框卵白O1（FOXO1）的磷酸化。而肝细胞过抒发BACH1则起违反作用。此外，在小鼠原代肝细胞、东说念主HepG2细胞、小鼠骨骼肌细胞和脂肪前体细胞上，亦发现BACH1不错负调遣肝细胞胰岛素信号通路。

机制上，琢磨东说念主员发现BACH1概况与卵白酪氨酸磷酸酶PTP1B和胰岛素受体IR-β勾通，BACH1的过抒发促进了IR-β在核周的积存，并增强了PTP1B和IR-β在核周的互相作用，该作用是由BACH1 卵白N端的BTB结构域介导的。肝细胞特异性敲除BACH1减少了胰岛素刺激的肝脏PTP1B和IR-β的勾通。进一步体内本质发现，在高脂饮食指引的小鼠模子中，肝细胞特异性敲低PTP1B不错部分改善高脂饮食指引下BACH1过抒发小鼠受损的肝脏胰岛素明锐性、葡萄糖耐量、肝糖原储存才调等表型，部分逆转BACH1对肝脏胰岛素信号通路的禁止作用。  

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BACH1促进小鼠肝脏胰岛素招架的机制暗示图

综上，在高脂饮食指引下BACH1在肝脏中抒发增高；BACH1通过促进肝细胞PTP1B与IR-β勾通，禁止肝细胞胰岛素信号通路，加重高脂饮食指引的小鼠胰岛素招架。肝细胞特异性敲除BACH1或禁止肝脏BACH1抒发有助于加多高脂饮食喂养小鼠和糖尿病小鼠肝脏中的胰岛素明锐性，裁汰血糖，改善葡萄糖耐量和糖代谢的畸形。这项琢磨敷陈了BACH1在调控肝脏胰岛素明锐性和葡萄糖代谢中的伏击作用，为胰岛素招架相关疾病的防治提供了新的靶点。

复旦大学基础医学院金嘉玉博士、何韫荃博士和郭阶雨博士后为本文的共同第一作家，复旦大学基础医学院孟丹教育和支秀玲副教育为本文的共同通信作家。复旦大学为第一作家单元。该琢磨获得了瑞士苏黎世大学Elena Osto教育、中科院养分与健康琢磨所丁秋蓉琢磨员、上海市第六东说念主民病院张亮堂大夫等东说念主的狂放撑抓；同期获得了来自国度当然科学基金首要琢磨盘算推算重心形势，国度当然科学基金重心外洋配合形势、上海市优秀学术带头东说念主形势、上海市科委科技革命步履盘算推算以及复旦大学远瞩凸起东说念主才形势等基金的资助。

原文集会：https://doi.org/10.1038/s41467-023-44088-z

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